Una nueva investigación que examina la frecuencia con la que nuestros cuerpos producen anticuerpos ampliamente neutralizantes (bnAbs) capaces de frustrar una variedad de variantes del SARS-CoV-2 ofrece pistas sobre los ajustes de estrategia que podrían potencialmente preparar vacunas contra el COVID-19 en el futuro.
Para contrarrestar los virus invasores, nuestro cuerpo despliega anticuerpos específicos, entre ellos el tipo neutralizante que se dirige al dominio de unión al receptor (RBD) -; los "ganchos de velcro" que utilizan los patógenos para sujetarse a nuestras células. A medida que el SARS-CoV-2 acumula mutaciones genéticas, surgen nuevas variantes disfrazadas para burlar nuestras defensas. Los llamados bnAbs son anticuerpos neutralizantes de élite que pueden mantenerse al día con los trucos en evolución del virus. Desafortunadamente, las vacunas convencionales contra el COVID-19 han tenido problemas para provocarlas.
"Se sabe que las vacunas convencionales contra el COVID-19 son menos efectivas contra las variantes emergentes del SARS-CoV-2 debido a la dificultad para producir bnAbs", dijo el autor correspondiente del estudio, Tomoharu Yasuda, profesor de la Escuela de Graduados en Ciencias Biomédicas y de la Salud de la Universidad de Hiroshima (HU). .
"Para desarrollar una vacuna con eficacia sostenida , es importante aclarar los mecanismos de cómo se generan los bnAb después de la infección por el virus".
El estudio realizado por investigadores de HU, la Universidad de Kyoto y el Hospital de la Prefectura de Hiroshima se publicó en la revista Communications Biology en abril.
Examinando bnAbs
Al observar los sueros sanguíneos a los 8-55 días de 18 pacientes no vacunados en sus primeros episodios de COVID-19, los investigadores notaron un aumento en los anticuerpos neutralizantes en las muestras a partir de los 17 días posteriores al diagnóstico. A medida que se prolongaron las hospitalizaciones, descubrieron que los sueros recolectados en el día 55 superaron al resto, exhibiendo la frecuencia más alta de bnAbs en comparación con los tomados en otros momentos.
Al analizar las muestras, los investigadores identificaron cuatro candidatos a anticuerpos monoclonales (mAb) terapéuticos; NCV1SG17, NCV1SG23, NCV2SG48 y NCV2SG53 -; que neutralizó la cepa auténtica de SARS-CoV-2 atrapada por los pacientes. Todos los participantes del estudio eran casos a largo plazo infectados con una cepa B.1.1 anterior del nuevo coronavirus que contenía la mutación del pico D614G que se cree que mejora la infectividad viral. Los cuatro mAbs también eliminaron la cepa original del virus SARS-CoV-2 (Wuhan-Hu-1), Alpha, Delta y variantes con mutaciones puntuales solo en K417, L452 o E484 que se sabe que reducen la sensibilidad a la neutralización de anticuerpos. Sin embargo, todos fallaron en neutralizar Omicron BA.1 excepto NCV2SG48 que mostró una potencia equivalente contra la variante como Sotrovimab, entre los pocos tratamientos de mAbs que funcionan contra este sublinaje de Omicron.
Al observar más de cerca qué lo hace tan potente, descubrieron que la exposición prolongada durante casi dos meses al SARS-CoV-2 provocó que los centros germinales (GC) de los pacientes introdujeran una alta tasa de cambios llamados hipermutaciones somáticas (SHM), equipando NCV2SG48 con una amplia interfaz de enlace.
NCV2SG48 se dirige específicamente a los residuos conservados en el motivo de unión al receptor (RBM) -; un subdominio RBD que interactúa directamente con el ACE2 de la célula, los "bucles" a los que se engancha el virus para entrar. Estos residuos conservados tienden a permanecer sin cambios en todas las variantes, ya que no pueden tolerar mutaciones sin afectar la capacidad del patógeno para infectar y replicarse. Dada su función clave en la entrada de células y la presión evolutiva para mantener inalteradas las áreas vinculadas a esta función en versiones futuras, el RBM es un atractivo talón de Aquiles para que bnAbs lo ataque. NCV2SG48 se ha aprovechado de la vulnerabilidad de esta región de coronavirus.
Su inmensa interfaz de unión permitió a NCV2SG48 bloquear no solo sus residuos conservados específicos, sino también los aminoácidos vecinos, cubriendo de manera efectiva casi toda la superficie del virus que interactúa con ACE2. Imagínelo como un montón de pelusa cuyos hilos sobresalen en todas direcciones obstruyendo los "ganchos de velcro" del patógeno. Cuando se revirtió a su versión original, NCV2SG48 tuvo un desempeño deficiente en la protección contra las variantes Alpha, Beta, Omicron BA.1, BA.2, BA.2.12.1 y BA.4/5, lo que confirma el papel fundamental de los SHM en su potencia. .
Pistas para vacunas COVID-19 de mayor duración
Los investigadores también encontraron que NCV2SG53, otro bnAb que obtuvo nuevos sitios de interacción debido a los SHM, funciona bien con NCV2SG48. Un cóctel elaborado con estos dos anticuerpos neutralizó ampliamente las variantes en bajas concentraciones y se mostró prometedor como tratamiento contra el COVID-19, especialmente como fármaco previo a la exposición para personas inmunocomprometidas.
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